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　　学术分享

　　揭示微环境决定肺纤维化是否可逆的新机制

　　肺纤维化是肺组织再生修复障碍的典型代表。其核心病理学特征是肺上皮细胞损伤后，成纤维细胞被激活并异常分化为肌成纤维细胞。肌成纤维细胞的命运在很大程度上决定了肺纤维化的进展与结局。

　　在一些难治性间质性肺疾病中，例如结缔组织病相关间质性肺病(CTD-ILD)和特发性肺纤维化(IPF)，肌成纤维细胞可长期存活并持续分泌大量细胞外基质，导致肺组织不断纤维化，最终危及生命。而在机化性肺炎(OP)中，肌成纤维细胞容易发生凋亡，因此纤维化病灶往往能够被机体清除，使患者获得良好的临床恢复。

　　这一现象提示：肌成纤维细胞的命运并非固定不变，而是与其所处的细胞微环境密切相关。揭示微环境如何调控成纤维细胞命运，将为难治性间质性肺疾病提供新的精准干预思路。

　　2026年3月，天津医科大学海河临床学院陈怀永教授、解放军总医院第八医学中心解立新教授、无锡市人民医院陈静瑜教授团队在EbioMedicine杂志在线发表研究论文 “Microenvironmental niches dictate divergent fibroblast fates in reversible versus progressive lung fibrosis”。研究团队结合高分辨率空间转录组学与单细胞测序技术，系统绘制了OP、CTD-ILD和IPF三类肺纤维化疾病的肺“细胞空间转录图谱”，首次揭示了细胞微环境如何决定肺成纤维细胞的不同命运轨迹。

　　研究发现，在纤维化可逆的OP中，肺组织中存在一个独特的“B细胞—AT2肺泡上皮干细胞—肌成纤维细胞”生态位。其中，B细胞分泌巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)，通过其受体CD74促进肌成纤维细胞向肺泡区域迁移。处于这一微环境中的肌成纤维细胞保持较高的糖皮质激素敏感性，当患者接受糖皮质激素治疗时，这些细胞可主动启动凋亡程序，从而使肺泡结构逐步恢复稳态。

　　相比之下，在不可逆进展的IPF中，肺泡上皮细胞逐渐被异常的“支气管化上皮细胞”取代，形成“支气管化上皮细胞—肌成纤维细胞”生态位。在这一环境中，肌成纤维细胞呈现明显的糖皮质激素抵抗状态，凋亡通路受到抑制，同时持续分泌大量胶原蛋白，像“水泥”一样填充肺泡结构，损害气体交换。

　　对于CTD-ILD，研究团队观察到肺泡内大量巨噬细胞聚集，甚至形成多核巨细胞。此时肌成纤维细胞处于明显的氧化应激状态，表现出慢性炎症背景下反复急性加重的病理特征。

　　本研究提示，MIF-CD74信号轴在疾病早期可能促进修复性细胞迁移，并恢复成纤维细胞对糖皮质激素的敏感性，从而逆转其“激素抵抗”状态。同时，诱导肌成纤维细胞凋亡或联合应用senolytics(清除衰老细胞药物)，有望打破不可逆肺纤维化的恶性循环，为间质性肺疾病的精准治疗提供新的潜在策略。

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　　作者介绍

　　陈怀永

　　天津大学海河医院研究员，天津市肺脏再生医学重点实验室主任，博士生导师，长期致力于类器官、肺干细胞与肺部疾病研究。

　　供稿：天津市肺脏再生医学重点实验室