肺干细胞线粒体丙酮酸代谢促进哮喘新机制

　　哮喘是一种常见的慢性气道炎症性疾病，全球患者已超过3亿，多数依赖长期吸入激素和支气管舒张药来控制症状，但真正“治好”并不容易。传统认识更关注嗜酸性粒细胞等免疫细胞，却容易忽视气道上皮本身的修复与再生。分布在小气道的club细胞既是干细胞样的“修复工”，又能分化为分泌黏液的杯状细胞，那么：club细胞的代谢状态，会不会决定气道是走向修复，还是滑向顽固炎症？

　　2025年12月，天津医科大学海河临床学院陈怀永研究员、天津大学海河医院李莉教授团队在Cell Press旗下期刊《Stem Cell Reports》在线发表研究论文“Mitochondrial pyruvate metabolism in club cells drives airway inflammation”。团队结合哮喘患者气道刷检的单细胞转录组数据和卵清蛋白诱导的哮喘小鼠模型，发现哮喘患者的club细胞和杯状细胞中糖酵解明显增强。在此基础上，研究者利用Scgb1a1-CreER系统，分别在小鼠club细胞中特异性敲除线粒体丙酮酸载体Mpc2或乳酸脱氢酶Ldha，结果显示：只有缺失Mpc2会显著抑制club细胞向杯状细胞分化，降低CLCA3、Foxa3和IL-13表达，减少嗜酸性粒细胞浸润，从而减轻气道炎症；而阻断乳酸途径对炎症和分化影响不大，提示线粒体丙酮酸氧化而非乳酸生成，是驱动气道重塑的关键代谢分支。

　　进一步的单细胞和bulk转录组联合分析发现，Mpc2缺失会重塑club细胞转录图谱，显著上调趋化因子Cxcl17，增强其与肺泡巨噬细胞之间的CXCL17–CXCR4信号轴，进而抑制巨噬细胞分泌促Th2因子的CCL17，最终降低IL-13表达和嗜酸性炎症。中和CCL17的抗体实验在体内复制了Mpc2敲除小鼠的表型，进一步印证了这一“代谢—上皮—免疫”串联通路。换句话说，club细胞线粒体丙酮酸代谢一头连着自身命运决定(修复vs.杯状化)，另一头通过CXCL17–CCL17轴“指挥”巨噬细胞和Th2反应，为难治性哮喘提供了新的代谢和细胞间信号靶点。该研究为我们勾勒出气道干细胞代谢重编程推动哮喘进展的全新图景，也提示未来可以从两端发力：一方面通过靶向MPC2及其下游通路，调控club细胞的代谢与分化；另一方面通过局部干预CXCL17–CXCR4–CCL17轴，精细调控气道免疫微环境。

　　作者介绍

　　论文第一作者为王建海，杜春楠、郝德、吴茜为共同第一作者，陈怀永研究员为通讯作者，李莉教授为共同通讯作者，研究工作获得国家自然科学基金，科技部重点研发计划，天津市医学重点学科(专科)建设项目等项目资助。

　　陈怀永

　　天津大学海河医院研究员，天津市肺脏再生医学重点实验室主任，博士生导师，长期致力于类器官、肺干细胞与肺部疾病研究。

　　供稿：天津市肺脏再生医学重点实验室