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　　学术分享

　　抗结核药物影响肺干细胞再生及代谢

　　结核病由结核分枝杆菌引起，可导致肺泡上皮损伤，并对肺组织的自我修复能力提出挑战。肺内的Ⅱ型肺泡上皮细胞(AT2细胞)是维持肺泡稳态和修复的重要干细胞，具备自我更新、向Ⅰ型肺泡细胞(AT1细胞)分化以及分泌多种抗菌肽参与免疫防御等功能。因此，抗结核治疗过程中，这些药物是否会影响AT2细胞的再生能力，是一个值得关注的重要科学问题。

　　2025年9月，天津大学海河医院陈怀永团队在《Toxicology and Applied Pharmacology》发表题为《Effects of anti-tuberculosis drugs on the proliferation and differentiation of alveolar stem cells》的研究论文，系统评估了多种抗结核药物对AT2细胞增殖、分化及代谢状态的影响。

　　研究团队首先利用肺类器官培养技术，观察不同抗结核药物对AT2细胞再生能力的影响。结果显示，利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇及左氧氟沙星均可降低AT2细胞的类器官形成效率(OFE)，其中利福平和左氧氟沙星还会抑制类器官的生长大小。同时，异烟肼、乙胺丁醇和左氧氟沙星可促进AT2细胞向AT1细胞分化。与上述药物不同，莫西沙星能够显著提升类器官形成效率和克隆直径，但对AT1细胞分化影响较小，呈现出独特的促进增殖特征。

　　为了进一步阐明上述现象背后的分子基础，研究团队对利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星及莫西沙星处理后的AT2细胞进行了代谢组学分析。结果发现，四种药物均使AT2细胞的代谢特征与正常状态明显分离，并引起多种代谢物水平的显著变化。其中，多种药物共同下调甘氨酸、甘露醇及葡萄糖醛酸等重要代谢物，而左氧氟沙星和莫西沙星还共同下调L-丙氨酸，提示能量代谢受损可能影响细胞增殖。此外，莫西沙星特异性上调花生四烯酸水平，这可能与其促进类器官增殖的作用有关。

　　进一步的KEGG通路分析显示，差异代谢物主要富集于ABC转运蛋白、氧化磷酸化和中心碳代谢等能量代谢相关通路，而这些通路与AT2细胞的自我更新能力密切相关。其中，左氧氟沙星和莫西沙星在影响中心碳代谢方面尤为显著，提示葡萄糖代谢重编程可能是调控AT2细胞再生能力的关键因素。

　　综上所述，该研究表明不同抗结核药物会以多样且特异的方式影响AT2细胞的增殖和分化，其中代谢重编程在调控AT2细胞命运中发挥重要作用。这一研究不仅加深了我们对抗结核药物生物学效应的理解，也为评估抗结核治疗对肺组织修复能力的影响提供了新的思路，为未来优化抗结核治疗策略具有重要参考价值。

　　作者介绍

　　天津大学海河医院李雪副研究员、刘怡萌和徐桂颖博士为论文的共同第一作者，陈怀永、武俊平和杨万杰教授为论文的共同通讯作者。研究工作受天津市自然科学基金、天津市卫生健康科研项目以及天津市医学重点学科建设项目资助。

　　陈怀永

　　天津大学海河医院研究员，天津市肺脏再生医学重点实验室主任，博士生导师，长期致力于类器官、肺干细胞与肺部疾病研究。

　　供稿：天津市肺脏再生医学重点实验室